社评：预防HBV母婴传播中值得注意的几个问题
HBsAg阳性母亲的新生儿，出生后接受乙型肝炎免疫球蛋白 (HBIG) 和乙型肝炎疫苗联合免疫，HBV母婴传播阻断失败率为5%～10%。在这些阻断失败的婴儿中，绝大多数是由于其母亲分娩时血清HBV DNA水平高。因此，各国乙型肝炎防治指南或共识均建议，对血清HBV DNA水平高的孕妇，在孕晚期给予口服抗病毒药物预防HBV母婴传播。
1.抗病毒药物预防HBV母婴传播的孕妇血清HBV DNA阈值
由表1可见，各国乙型肝炎防治指南或共识建议的抗病毒药物预防HBV母婴传播的孕妇血清HBV DNA阈值均在106 IU/ml以上 (除AASLD指南为>2×105 IU/ml)，但AASLD指南特别指出，对血清HBV DNA载量≤2×105 IU/ml的孕妇，不建议用抗病毒药物降低HBV母婴传播的危险性。因此，我国指南将抗病毒药物预防HBV母婴传播的阈值定为>2×106 IU/ml是正确的。但有专家认为应适当放宽，并建议用较低的HBV DNA阈值。
一项回顾性研究纳入869例HBsAg阳性母亲的婴儿，出生后接受HBIG+乙型肝炎疫苗联合免疫，426例血清HBV DNA载量
2.抗病毒药物预防HBV母婴传播的开始给药时间
国内外多数研究表明，在妊娠晚期用抗病毒药物预防HBV母婴传播的效果，与妊娠早期和中期应用抗病毒药物的效果无差异。一项前瞻性开放干预研究，共纳入HBeAg阳性、HBV DNA载量>6 log10 拷贝/ml，ALT正常的孕妇673例，于孕期28周开始接受替比夫定(LdT， 257例) 或拉米夫定 (LAM， 53例) 至产后4周，或不治疗 (对照组363例)，3组各分娩262、54和370例婴儿。所有婴儿出生后均接受HBIG+乙型肝炎疫苗联合免疫 (25例失访)，分别有257、52和352例婴儿随防至52周，按PP (per-protocol) 分析，服药组均未发生HBV母婴传播，分别为0/257和0/52，而对照组HBV母婴传播发生率为2.8% (10/352)。此外，Lai等报告，应用LAM治疗2周时，患者血清HBV DNA水平下降97%。Marcellin等，应用替诺福韦酯 (TDF) 治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者12周时，其HBV DNA下降4.5 log。 因此，各国乙型肝炎防治指南或共识均建议于孕晚期应用抗病毒药预防HBV母婴传播是有循证医学依据的，毋需提前 (表2)。
3.抗病毒药物预防HBV母婴传播的停药时间
关于抗病毒药物预防HBV母婴传播的停药时间，各国乙型肝炎防治指南或共识(除NICE指南外)，均建议可在产后停药。如中国、美国和欧洲指南均建议在产后或分娩时至产后3个月内停药;亚太指南建议在分娩时或产后4~12周停药。英国NICE建议在产后4~12个月停药 (表3)。为了提高母乳喂养，我国指南建议孕妇于分娩后停用抗病毒药物是合理的。
国内有专家认为，应延迟至产后1个月时停用抗病毒药， 理由是：(1)分娩后母亲体内激素水平恢复正常及子宫内膜的修复需要1个月左右的时间;(2)新生儿出生后虽然进行了联合免疫接种，但主动免疫产生抗体的时间是1个月以后。
但此2点不是延长孕妇抗病毒药物预防HBV母婴传播的理由：(1)乙型肝炎抗病毒药物对母亲体内激素水平恢复正�：妥庸谀ば薷次拮饔�;(2)婴儿已出生，母亲继续服用抗病毒药物对预防母婴传播无效;(3)婴儿已接受HBIG和乙型肝炎疫苗，虽然生后半月内尚未产生主动免疫抗体，但因已注射HBIG，有被动抗-HBs可预防HBV感染。
4.预防HBV母婴传播抗病毒药物的选择
各国乙型肝炎防治指南或共识建议预防HBV母婴传播抗病毒药物的选择见表4。
我国乙型肝炎指南建议的抗病毒药物选择顺序是：TDF、LdT和LAM。
但有专家认为，LdT在中国上市时间长，中国专家使用LdT进行妊娠期抗病毒干预积累了丰富的临床经验，并且获得了充分的循证医学证据;TDF在国外应用较广泛，特别是在HIV阳性的孕妇中，有大量病例服用TDF的数据。但是，尚未有一个发表的高质量文献支持TDF用于乙型肝炎母婴阻断。因此有专家建议选LdT。
TDF抗病毒力强;耐药发生率低;价格便宜 (2016年5月20日卫生计生委宣布，TDF的价格由每月1470元降至490元，下降67%);在阻断HIV母婴传播中有大量研究数据;在阻断HBV母婴阻断中也有较多的研究数据，而不是有专家认为的“尚未有一个发表的高质量文献支持TDF用于乙型肝炎母婴阻断”。因此，预防HBV母婴传播抗病毒药物的选择，应根据我国乙型肝炎指南建议的顺序，即TDF、LdT和LAM。
5.关于乙型肝炎疫苗接种途径
全球应用乙型肝炎疫苗已有34年历史。我国于1986年正式批准乙型肝炎血源疫苗，1998年批准乙型肝炎酵母重组疫苗。我国使用乙型肝炎疫苗也达30余年，证明乙型肝炎疫苗安全有效。自1992年我国将乙型肝炎疫苗纳入免疫规划后，5岁以下儿童HBsAg流行率已由1992年的9.67%降至2014年的0.32%，下降了96.7%。
但有专家提出，鉴于在国家“十一五”和“十二五”艾滋病和病毒性肝炎等重大传染病专项的示范基地医院，采用不同的乙型肝炎疫苗接种途径，包括皮下注射、皮内注射和肌肉注射等，建议乙型肝炎疫苗皮下注射，认为乙型肝炎疫苗皮下注射可取得更好的免疫效果。
乙型肝炎疫苗34年来的免疫实践证明，肌肉注射优于皮下注射和皮内注射：(1)在乙型炎肝疫苗批准前，已对注射途径进行了深入研究，大量研究表明，肌肉注射的效果优于皮下注射;(2)乙型肝炎疫苗于1982年正式批准，34年来一直是肌肉注射，未发现有任何问题，且效果显著;(3)全世界乙型肝炎疫苗接种均为肌肉注射;(4)国内外乙型肝炎疫苗说明书均规定为肌肉注射;(5)Plotkin等主编的《疫苗学》，是国际上公认的疫苗学专著，至今已发行6版，该书指出，由于皮下注射或注射至深部脂肪组织，可使乙型肝炎疫苗诱导保护性抗体水平下降;(6)至今尚无循证医学证据证明“乙型肝炎疫苗皮下注射可取得更好的免疫效果”。
摘自：临床肝胆病杂志第32卷第12期
